Valdesalici指著一個(gè)水族箱中長著亮色斑點(diǎn)的非洲藍(lán)綠鳉魚說：“它們活不過3個(gè)月。” 

生理學(xué)家Alessandro Cellerino是一名水族館狂熱者，但一開始魚類并不在他的研究計(jì)劃中。2000年的一個(gè)下午，他和飼養(yǎng)者Stefano Valdesalici一起在意大利北部卡諾薩的一個(gè)裝滿水族箱的室內(nèi)閑聊，Cellerino一時(shí)興起便問后者哪種魚的壽命zui短。Valdesalici指著一個(gè)水族箱中長著亮色斑點(diǎn)的非洲藍(lán)綠鳉魚說：“它們活不過3個(gè)月。”

“你在開玩笑嗎？”在比薩高等師范學(xué)校工作的Cellerino問道，“好，那我就要它們了。”

此后，2004年3月，Cellerino和研究生Dario Riccardo Valenzano以及卡諾薩鳉魚協(xié)會主席Valdesalici駕駛一輛四輪卡車來到了莫桑比克。他們穿上了齊胸高的防水靴，戴上手套，在牛糞堆形成的季節(jié)性泥坑里忙活著，藍(lán)綠鳉魚就生活在那里。和水族館中的鳉魚一樣，這些野生的品系生命尤其短。在各種鳉魚屬中，藍(lán)綠鳉魚的生命周期zui短，而且是圈養(yǎng)繁殖的脊椎動物中生命周期zui短的物種，根據(jù)品系和生存環(huán)境的不同，生命周期為3至12個(gè)月不等。

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利用鳉魚研究衰老并不是新想法。20世紀(jì)末期，科學(xué)家曾利用生命周期為14個(gè)月的貢氏圓尾鳉研究衰老。但是考慮到當(dāng)時(shí)可獲取的技術(shù)，他們只能對衰老特征作出zui基本的描述。當(dāng)Cellerino遇到藍(lán)綠鳉魚之后，他碰到了很好的時(shí)機(jī)和運(yùn)氣：分子分析的進(jìn)步已經(jīng)為建立相關(guān)模型以及研究衰老背后的機(jī)制奠定了良好基礎(chǔ)。

魚與人同理

與小鼠和斑馬魚等動物模型相比，鳉魚的一生更加短暫，這使得研究人員可以飛快地研究衰老過程。因?yàn)轸~類是脊椎動物，因此與果蠅和線蟲等生命較為短暫的動物相比，這項(xiàng)研究可以與人類產(chǎn)生更加直接的關(guān)系。

今年7月，約有70名的鳉魚研究狂熱者在德國耶拿共聚一堂，參加第二屆假鰓鳉專題研討會。然而，當(dāng)前由于缺乏飼養(yǎng)鳉魚的標(biāo)準(zhǔn)飲食以及的抗生素等基本試劑，使其發(fā)揮諸如實(shí)驗(yàn)室小鼠的應(yīng)用功能仍有相當(dāng)長的路要走。

這種轉(zhuǎn)瞬即逝的生命吸引科學(xué)家的地方在于其進(jìn)化過程中對自然環(huán)境的適應(yīng)：它們的加速發(fā)育使其可以在赤道非洲地區(qū)短暫濕季形成的泥塘中生存、繁衍。它們產(chǎn)的卵會在干季休眠，并在雨季到來形成池塘后再次孵化。在水源干涸之前，它們僅有數(shù)周或數(shù)月時(shí)間生長、產(chǎn)卵。

但是這項(xiàng)研究隱藏著另一個(gè)問題：鳉魚衰老過程會與人類平行嗎？會的，Valenzano說。這種魚在死亡前也會衰老。“它們不是4個(gè)月之后一下死亡，而是會逐漸衰老。”他說。這種魚的顏色會逐漸變暗，肌肉減少，體重下降，出現(xiàn)癌癥，而且游水逐漸減少。

而且它們的大腦也會呈現(xiàn)衰老跡象，那不勒斯費(fèi)得里科第二大學(xué)解剖學(xué)專家Livia D’Angelo說。正如大腦衰老過程中與年齡相關(guān)的現(xiàn)象一樣，其神經(jīng)膠質(zhì)（為神經(jīng)元提供支撐和保護(hù)的大腦細(xì)胞）能夠上調(diào)膠質(zhì)纖維酸（GFAP）。Valenzano補(bǔ)充說，鳉魚神經(jīng)元退化以及積累淀粉樣分子的過程與罹患阿爾茨海默氏癥的特征類似。這種魚類對于抗衰老藥物干預(yù)的應(yīng)答也與一些生命周期短暫的脊椎動物類似。白藜蘆醇（紅酒中可延長線蟲和果蠅生命的物質(zhì)）能夠使其生命延長59%。

基因?qū)?yīng)體

了解鳉魚會隨著年齡增加而衰老之后，科學(xué)家希望了解這一過程如何發(fā)生。其中一個(gè)關(guān)鍵資源是從非洲采集基因并不*相同的若干種品系。科學(xué)家有4種品系可供選擇，Cellerino表示它們包括zui初的津巴布韋品系以及2004年到2007年從莫桑比克采集的其他3種品系，后者擁有略長一些的生命周期。

通過對兩個(gè)品系進(jìn)行交叉育種，Cellerino與同事獲得了擁有不同生命周期的鳉魚。他們隨后對比了*代和第二代鳉魚的基因及壽命，并鑒別了個(gè)別染色體區(qū)域，每種鳉魚都含有數(shù)百種可能影響衰老的基因。盡管這些研究并未直接揭示與壽命相關(guān)的基因，卻揭示了潛在的候選基因。科學(xué)家從這項(xiàng)研究中推測，藍(lán)綠鳉魚約有32%的壽命變化與遺傳有關(guān)，而小鼠與遺傳相關(guān)的貢獻(xiàn)為20%~35%。

從那時(shí)起，讓鳉魚成為有效研究模型的嘗試加速了。美國加州斯坦福大學(xué)遺傳學(xué)家Anne Brunet一直期望得到一種生命短暫的脊椎動物研究模型，當(dāng)Valenzano為一期夏季講堂造訪該校時(shí)，Brunet非常高興獲得這一消息，并邀請Valenzano到其實(shí)驗(yàn)室做博士后，2006年Valenzano將鳉魚帶到了加州。在那里，他開始利用來自水母的熒光綠蛋白基因，復(fù)制并編輯斑馬魚的方案，將其轉(zhuǎn)移到異種基因內(nèi)。2015年，Brunet與同事發(fā)表文章稱，成功將CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)用于鳉魚，生成了存在13種基因變異的鳉魚，這些突變與端粒長度縮短以及線粒體失去功能等重要衰老特征存在關(guān)聯(lián)。

因?yàn)轺汈~并非哺乳動物，將魚類基因與人類基因相關(guān)聯(lián)仍存在跳躍性。魚類基因通常具有相應(yīng)的人類對應(yīng)體，但有時(shí)很難找到。這在部分上是因?yàn)轺汈~的祖先產(chǎn)生了全基因組復(fù)制，而人類DNA每個(gè)基因僅有一個(gè)復(fù)本，而鳉魚卻有兩個(gè)復(fù)本。

但是在耶拿會議上，俄勒岡大學(xué)遺傳學(xué)家John Postlethwait則提供了一個(gè)潛在的解決方法。他解釋說這種方法就是利用另一種魚類——斑點(diǎn)雀鱔的一個(gè)媒介基因組。斑點(diǎn)雀鱔的祖先分離自基因組復(fù)制事件之前的鳉魚，因此其基因組在某種程度上與哺乳動物更為接近?？茖W(xué)家或能在斑點(diǎn)雀鱔的體內(nèi)找到鳉魚的某個(gè)基因，并在那里找到與人類相對應(yīng)的基因。

培育有難度

然而，非洲鳉魚也有不利的一面。例如，它不像斑馬魚等其他魚類那樣容易在實(shí)驗(yàn)室中成活。“你需要有一根‘藍(lán)色拇指’。”Cellerino說，“至少需要有一人在全職照料這些魚。”它們需要的空間也比斑馬魚多，斑馬魚可以在擁擠的環(huán)境中生存；而雄性鳉魚有時(shí)會打架并干擾彼此的生長。因?yàn)轺汈~繁殖得非常快，它們吃得也很多，因此會產(chǎn)生大量廢物，導(dǎo)致水質(zhì)變壞。“我們經(jīng)常開玩笑說我們不養(yǎng)魚，我們是生物過濾器。”阿拉巴馬大學(xué)比較生理學(xué)家Mickie Powell說。

鳉魚產(chǎn)卵量*，一對鳉魚每天可產(chǎn)20~40個(gè)卵。但是這些卵會變得非常棘手，因?yàn)樗鼈冃枰谙鄬Ω稍锏牡胤缴L?？茖W(xué)家經(jīng)常需要將卵轉(zhuǎn)移到泥炭塊上放3周，但是這些卵并不會同時(shí)孵化，因此需要有專人照料。

很多研究人員會給鳉魚喂紅蚯蚓，但是這種飼料的質(zhì)量會隨著季節(jié)及生產(chǎn)商而發(fā)生變化。研究鳉魚食物標(biāo)準(zhǔn)的Powell表示，食物對其非常重要，例如食物會影響表觀遺傳標(biāo)記，從而進(jìn)一步影響壽命。她認(rèn)為，食物選擇或可解釋為什么一些實(shí)驗(yàn)室報(bào)告的鳉魚生命周期的差異。研究人員還需要更好地了解如何維持實(shí)驗(yàn)室鳉魚體系的健康。

科學(xué)家仍在探索容易獲取的其他模型系統(tǒng)。Valenzano 表示，鳉魚研究人員之間的討論已經(jīng)從工具拓展轉(zhuǎn)變到生物學(xué)方面。例如，在近日預(yù)印本服務(wù)器bioRxiv發(fā)表的一篇文章中，Cellerino及其同事描述了控制鐵水平過程的一種微小核糖核酸在衰老的鳉魚體內(nèi)會被上調(diào)，從而防止大腦發(fā)生鐵累積。這種微小核糖核酸的人體版本與阿爾茨海默氏癥相關(guān)聯(lián)，他補(bǔ)充說，該病癥也與鐵水平較高相關(guān)。（晉楠）