今天 Derek Lowe 的博客講到一篇用分子探針研究蛋白降解的文章（doi：10.1038/onc.2017.172）。這篇由哈佛大學(xué)科學(xué)家發(fā)表的文章用一個(gè)叫做 OPA 的金屬絡(luò)合劑抑制一個(gè)叫做 RPN11 的去泛素酶，并顯示這個(gè)化合物可以殺死對(duì) Velcade 耐藥的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞。RPN11 是一個(gè)金屬蛋白酶，所以 OPA 作為金屬絡(luò)合物抑制這個(gè)酶不奇怪。抑制蛋白降解也是殺死腫瘤細(xì)胞的一個(gè)機(jī)制，所以 OPA 可以抗腫瘤也不奇怪。但問(wèn)題是 OPA 的選擇性卻不高，一來(lái)作為藥物不安全，二來(lái)也不能證明抑制 RPN11 能夠抗癌。

【藥源解析】：OPA 是個(gè)簡(jiǎn)單雙吡啶化合物。吡啶是很多過(guò)渡金屬的配體，OPA 含有兩個(gè)空間距離合適、高度剛性的吡啶，所以應(yīng)該可以和很多金屬絡(luò)合。選擇性是藥物化學(xué)中一個(gè)重要概念。分子探針需要高選擇性以準(zhǔn)確連接目標(biāo)蛋白活性與其生物功能，候選藥物需要高選擇性以避免意外毒性。所以 OPA 不能因?yàn)槟芤种?RPN11 就宣稱是 RPN11 抑制劑，還需要證明它不能以類似強(qiáng)度抑制其它蛋白，否則可能誤導(dǎo)其它研究這個(gè)蛋白的科學(xué)家。一個(gè)化合物做一件事相對(duì)容易，難的是同時(shí)還不能做不該做的事。

鑒定選擇性比測(cè)量目標(biāo)靶點(diǎn)活性要困難很多是個(gè)現(xiàn)實(shí)問(wèn)題。因?yàn)槟繕?biāo)蛋白只有一個(gè)，而選擇性是目標(biāo)蛋白以外的所有其它蛋白、甚至非蛋白生物大分子。一般的做法是先測(cè)量探針化合物在同族蛋白的選擇性。有的蛋白家族如激酶幾乎每個(gè)成員都有測(cè)量方法，所以可以*定義族內(nèi)選擇性。但有些家族的很多成員尚無(wú)測(cè)量方法，就只能選一些有代表性的成員。家族外的蛋白*測(cè)量更困難，通常會(huì)選擇一系列相對(duì)有代表性的蛋白（100 個(gè)左右），能涵蓋大部分常見(jiàn)蛋白家族。如果探針化合物對(duì)目標(biāo)蛋白與這些蛋白代表活性有顯著區(qū)分（如 30 倍以上 0），那么這應(yīng)該算是一個(gè)合格的探針化合物。

當(dāng)然現(xiàn)在也有針對(duì)整個(gè)蛋白組的技術(shù)鑒定一個(gè)化合物的選擇性，如細(xì)胞內(nèi) TSA 理論上可以鑒定一個(gè)化合物的全面選擇性，但這類技術(shù)目前尚未得到大規(guī)模使用。但針對(duì)部分特殊蛋白的技術(shù)如 ABPP 現(xiàn)在已經(jīng)比較成熟，今年科學(xué)家用這個(gè)技術(shù)找到去年造成多人嚴(yán)重受傷 FAAH 抑制劑 BIA 10-2474 的脫靶蛋白?？梢韵胂笠玫竭@些數(shù)據(jù)需要投入很多，這對(duì)很多研究人員不現(xiàn)實(shí)。所以文獻(xiàn)中存在大量選擇性差或未知的所謂分子探針。這些被冠以各種抑制劑的化合物并不能真實(shí)反映抑制目標(biāo)蛋白的生物學(xué)后果，如果其它科學(xué)家用該探針去研究蛋白 A 在不同環(huán)境下的功能只能得到不準(zhǔn)確結(jié)論。

新藥因?yàn)橛写罅坷嬖诶锩嫠詮S家有動(dòng)力更嚴(yán)格把關(guān)全面性質(zhì)、當(dāng)然包括選擇性。但是也有很多藥物的選擇性也很差，如早期的中樞神經(jīng)藥物和現(xiàn)在的激酶抑制劑。有些低選擇性藥物在臨床也顯示收益大于風(fēng)險(xiǎn)，所以有人提倡把多靶點(diǎn)作為一個(gè)藥物開(kāi)發(fā)策略。但實(shí)際上把選擇性差的候選藥物開(kāi)發(fā)成藥物成功率更低，風(fēng)險(xiǎn)更大、尤其是晚期臨床出現(xiàn)罕見(jiàn)嚴(yán)重副作用的機(jī)會(huì)更大，而這種事件對(duì)廠家和患者都是致命的。生物大分子藥物的選擇性比小分子藥物更好，這是現(xiàn)在大分子有取代小分子藥廠成為主流的主要原因之一。