神經(jīng)膠質(zhì)瘤是zui致命的癌癥類型，并且可供選擇的治療方法非常有限。如今，美國和德國科學(xué)家研制出一種多功能的納米生物共軛技術(shù)，從而具有了運(yùn)送反義寡核苷酸（AONs）穿越血腦屏障（BBB）和血腦腫瘤屏障（BTB）的能力，并將其有效載荷瞄準(zhǔn)了腫瘤，這是為了受體調(diào)節(jié)的細(xì)胞攝取，胞內(nèi)體逃逸并釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。利用這一技術(shù)，研究人員在人類神經(jīng)膠質(zhì)瘤的異種移植小鼠模型中展示了對(duì)顱內(nèi)腫瘤生長的戲劇性的抑制作用。

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    為了幫助藥物傳輸穿越BTB，美國洛杉磯Cedars-Sinal醫(yī)學(xué)中心的Hui Ding與同事將使抗體共價(jià)連接到聚合物的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體作為目標(biāo)（在異種移植試驗(yàn)中，這涉及到抗小鼠和抗人類轉(zhuǎn)鐵蛋白受體抗體的串聯(lián)耦合）。這一結(jié)構(gòu)被發(fā)現(xiàn)通過穿胞作用跨越BTB，并直接進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，在那里它經(jīng)歷了由受體調(diào)節(jié)的內(nèi)吞作用。一種依賴于pH的胞內(nèi)體逃逸單元——基于一種細(xì)菌溶原性三*肽——被加入這一結(jié)構(gòu)，以促進(jìn)逃逸物進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，并防止隨后在溶酶體中降解。一種跟蹤染料和優(yōu)化溶解度的成分也同時(shí)被加入。zui終，兩種不同AONs的有效載荷，即針對(duì)層粘連蛋白-411——其在腫瘤新生血管中有過度表達(dá)，并在血管生成中扮演了一個(gè)角色，但用常規(guī)方法很難抑制——的α4，β1亞基，被附著在一種二硫化物環(huán)狀物上，后者是在細(xì)胞質(zhì)中由*分裂的。

    在體外試驗(yàn)進(jìn)行的納米生物共軛導(dǎo)致了有效的細(xì)胞攝取和胞內(nèi)釋放，并破壞了層粘連蛋白-411的產(chǎn)生。骨架和AONs的雙重標(biāo)記表現(xiàn)出了胞內(nèi)體中的共定位，這減少了3個(gè)小時(shí)的潛伏期，意味著胞內(nèi)體逃逸和AONs的細(xì)胞質(zhì)釋放。對(duì)經(jīng)過治療的小鼠的大腦切片進(jìn)行的顯微分析表明了這一構(gòu)造在大腦腫瘤中的集聚，以及對(duì)層粘連蛋白-411表達(dá)的破壞。經(jīng)過8輪的每3天一次的靜脈注射，接受治療的小鼠的腫瘤比對(duì)照組小鼠小了90%，并且它們的血管類似于健康腦組織的血管。與具有一個(gè)組成型激活胞內(nèi)體逃逸單元的結(jié)構(gòu)相比，pH值受限制的膜分解作用被證明增加了生物利用度以及減少了細(xì)胞毒性，導(dǎo)致了療效的顯著提高。研究人員在zui近出版的美國《國家*院刊》上報(bào)告了這一成果。

   這些試驗(yàn)證明了PMLA為瞄準(zhǔn)特定腫瘤，以及的細(xì)胞內(nèi)抑制劑傳遞提供了一個(gè)令人興奮的平臺(tái)，并證明了層粘連蛋白-411可以作為一個(gè)神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療的靶點(diǎn)。研究人員指出，基于PMLA的投遞系統(tǒng)符合安全性和有效性的標(biāo)準(zhǔn)，并且這一系統(tǒng)的變種或許也能夠?yàn)槠渌窠?jīng)退行性疾病，例如多發(fā)性硬化癥或阿爾茨海默氏癥提供有希望的治療方法。來源：科學(xué)時(shí)報(bào)