來自廣州生物醫(yī)藥與健康研究院的研究人員揭示了由VHL突變所導(dǎo)致腎囊腫的分子機理，發(fā)現(xiàn)了VHL基因在腎囊腫中的又一新作用。這一研究成果公布在腎臟學(xué)界學(xué)術(shù)刊物《美國腎臟病學(xué)會雜志》JASN上。

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這項研究由廣州生物醫(yī)藥與健康研究院Miguel A. Esteban研究組和裴端卿研究組合作完成，其中Miguel A. Esteban博士早年畢業(yè)于西班牙納瓦拉大學(xué)，2007年加入廣州生物醫(yī)藥與健康研究院，從事腫瘤干細胞研究，這是其在VHL基因研究方面的又一成果。

腎囊腫是一類在腎臟內(nèi)出現(xiàn)囊性腫塊的疾病，2/3以上見于60歲以上的人，當(dāng)前還沒有治療腎囊腫的方法。關(guān)于腎囊腫的發(fā)病機理，目前較為認同的觀點是初級纖毛假說，即由于某些基因（例如VHL基因）的突變導(dǎo)致初級纖毛功能受損，從而使細胞無法感知外界信號，使細胞進入增殖期，導(dǎo)致腎囊腫形成。VHL基因是一個抑癌基因，位于染色體3P25區(qū)，VHL基因突變可造成VEGF 表達升高而發(fā)生富含血管的血管母細胞瘤。

在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)由于VHL基因的突變，可導(dǎo)致低氧誘導(dǎo)因子HIF的高表達，從而引起一系列酶的活性的改變，介導(dǎo)初級纖毛的解聚，引起初級纖毛萎縮。研究人員通過沉默該信號通路的各個基因的表達，明顯改善初級纖毛的形成率。這一成果發(fā)現(xiàn)VHL基因在腎囊腫中的又一新作用，揭示了VHL病中腎囊腫的分子機理，為針對該信號通路的小分子化合用于VHL疾病的臨床治療提供了理論基礎(chǔ)。

（生物通：萬紋）

原文摘要：

VHL Inactivation Induces HEF1 and Aurora Kinase A

The ciliary hypothesis for cystic renal diseases postulates that most of these conditions result from abnormalities in the primary cilium, a microtubule-based structure that acts as a sensor for extracellular cues. Inactivation of the von Hippel-Lindau （VHL） tumor suppressor gene predisposes to renal cysts and clear cell renal cell carcinoma. VHL plays a critical role in the formation of primary cilia in kidney epithelium, but the underlying mechanisms are poorly understood. Here, we demonstrate that VHL inactivation induces HEF1/Cas-L/NEDD9 and Aurora kinase A via the stabilization of hypoxia-inducible factors 1 and 2. Aurora kinase A is a mitotic kinase commonly upregulated in cancer that causes regression of the primary cilium by promoting histone deacetylase-dependent tubulin depolymerization of the ciliary axoneme. HEF1/Cas-L/NEDD9 is a component of focal adhesions that has a prominent role in inducing metastasis and that colocalizes with Aurora kinase A at the centrosome, thereby enhancing the harmful effect of Aurora kinase A on the cilium. Suppression of this pathway improved the formation of primary cilia and reduced cell motility in VHL-defective renal cancer cells. Our results highlight the gatekeeper role of VHL in the kidney epithelium.

作者簡介：

Miguel A. Esteban

簡歷：
1988-1994 學(xué)士學(xué)位， 醫(yī)學(xué)與外科學(xué)專業(yè) 納瓦拉大學(xué) （Pamplona, 西班牙）
1999-2003 博士學(xué)位， 生物化學(xué)與分子生物學(xué)專業(yè) 馬德里自治大學(xué) （西班牙）
1991-1992 納瓦拉大學(xué)病理學(xué)系，研究助理
1992-1993 納瓦拉大學(xué)微生物學(xué)系，研究助理（納瓦拉大學(xué)是西班牙zui的醫(yī)科類大學(xué)）
1995-1998 免疫學(xué)臨床專業(yè)資格 （需通過國家水平考試）公主醫(yī)院 （馬德里，西班牙）急癥科夜間輪值醫(yī)生
2004-2007 倫敦帝國學(xué)院醫(yī)學(xué)部腎臟實驗室，副研究員（主任：Patrick Maxwell教授）
2007年12月 加入廣州生物醫(yī)藥與健康研究院，從事腫瘤干細胞研究

研究領(lǐng)域：
Metabolism and cell cycle control in embryonic stem cells.
Molecular pathways underlying the generation of induced pluripotent stem （iPS） cells from somatic cells.
Effects of altered oxygenation （hypoxia） on embryonic and cancer stem cell behavior.

獲獎及榮譽：
博士前獎學(xué)金B(yǎng)EFI獎（2001）, 卡洛斯三世衛(wèi)生機構(gòu)
博士前獎學(xué)金FPI獎（1999）， 馬德里自治區(qū)
短期訪問研究獎（2002） ， 卡洛斯三世衛(wèi)生機構(gòu)（倫敦帝國學(xué)院，腎臟實驗室，為期6個月的訪問研究）
訪問研究獎（2003））, Wellcome Trust基金會，獎金金額超過£90,000； 項目名稱: ‘Enzyme-substrate interactions underlying the hydroxylation of Hypoxia-Inducible Factor by oxygen dependent-dioxygenases’
英國一聯(lián)合癌癥研究項目負責(zé)人之一（2004），項目經(jīng)費超過£50,000；項目名稱: ‘Role of the von Hippel-Lindau tumour suppressor in regulating intercellular adhesion’
英國一聯(lián)合癌癥研究項目負責(zé)人之一（2006），項目經(jīng)費超過£100,000；項目名稱: ‘Role of Hypoxia-Inducible Factor in controlling epithelial-to-mesenchymal transitions’

代表論著：
Cecilia Munoz, Maria C. Caslanos, Arantzazu Alfranca, Alicia Vara, Miguel A. Esteban, Juan M. Redondo, and Manuel O. Landazuri. Transcriptional upregulation of intracellular adhesion molecule-1 in human endoial cells by the antioxidant pyrrodiline dithiocarbamate involves the activation of activating protein-1. Journal of Immunology 1996. 157: 3587-3597.
Miguel A. Esteban, Pilar Avila, Miguel Alvarez-Tejado, M. Dolores Gutierrez, Angeles Garcia-Pardo, Francisco Sanchez-Madrid, and Manuel O. Landazuri. Role of the von Hippel-Lindau Tumor Suppressor Gene in the Formation of ß1-Integrin Fibrillar Adhesions. Cancer Research 2002. 62: 2929-2936. （文中一張圖片被選用為雜志封面）
Yolanda Cuevas, Ruben Hernandez-Alcoceba, Julián Aragones, Salvador Naranjo-Suarez, Maria C. Caslanos, Miguel A. Esteban, Silvia Martin-Puig, Manuel O. Landazuri, and Luis del Peso. Specific Oncolytic Effect of a New Hypoxia-Inducible Factor-Dependent Replicative Adenovirus on von Hippel-Lindau-Defective Renal Cell Carcinomas. Cancer Research 2003. 63: 6877-6884.
Miguel A. Esteban, Stefano Mandriota, and Patrick H. Maxwell. The von Hippel-Lindau Protein: a key player in oxygen homeostasis and matrix assembly.International Congress Series （Atherosclerosis XIII; Proceedings of the 13th International Symposium, Kyoto）2004. 1262: 450-453.
Miguel A. Esteban, Patrick H Maxwell. Manipulation of oxygen tensions for in vitro cell culture using a hypoxic workstation. Expert Review in Proteomics 2005. 2: 307-314
Miguel A. Esteban and Patrick H. Maxwell. HIF, a missing link between metabolism and cancer. Nature Medicine, News and Views 2005. 10: 1047-1048.
Miguel A. Esteban=Maxine Tran, Sarah K. Harten, Peter Hill, Maria C. Caslanos, Raju Raval, Ashish Chandra, Raju Raval, Tim S. O’Brien, and Patrick H. Maxwell. Regulation of E-cadherin expression by VHL and hypoxia-inducible factor. Cancer Research 2006. 66: 3567-3675.（本文接受到新聞媒體報道，具體請參看此：http://news.bbc.co.uk/2/hi/health/4861500.stm）
Maria C. Calzada=Miguel A. Esteban, Monica Feijoo-Cuaresma, Maria C. Caslanos, Salvador Naranjo-Suarez, Elisa Temes, Fernando Mendez, Maria Yanez-Mo, Michael Ohh, and Manuel O. Landazuri. The VHL tumor suppressor gene regulates the assembly of intercellular junctions through HIF independent mechanisms. Cancer Research 2006. 66: 1553-1560. （同等*作者發(fā)表文章） 來源：生物通